Boala Wilson (degenerescență hepatolenticulară) este o boală genetică rară a metabolismului cuprului. Ficatul nu mai poate elimina cuprul prin bilă și nu îl mai încorporează corect în ceruloplasmină. Ca urmare, cuprul se acumulează în ficat, creier și alte organe cum ar fi cornee, inimă, rinichi, oase, producând manifestări hepatice (de la creșteri ale transaminazelor până la ciroză) și/sau neurologice/psihiatrice (tremor, rigiditate, tulburări de vorbire și de mers, anxietate, depresie). Frecvent se observă inelele Kayser–Fleischer la nivel cornean. Prevalența orientativă este de aproximativ 1 la 30.000 de persoane, cu variații între populații.
Boala Wilson este cauzată de variante patogene în ATP7B, gena care codifică o P-ATPază implicată în transportul cuprului în hepatocit. Gena este localizată pe cromozomul 13 (13q14.3). Sunt descrise sute de mutații (missense, nonsense, deleții); printre cele frecvente se numără H1069Q (His1069Gln), întâlnită des în Europa Centrală și de Est, și R778L, mai frecventă în populațiile est-asiatice. Defectul genetic determină scăderea excreției biliare a cuprului și scăderea încărcării ceruloplasminei, crescând astfel „cuprul liber” toxic.
Istoric, în anii 1902–1903, Kayser și Fleischer au descris inelul cornean caracteristic, în 1912, neurologul S. A. Kinnier Wilson a publicat descrierea clinică a bolii („progressive lenticular degeneration”), evidențiind afectarea hepatică și neurologică; iar în 1993 a fost identificată baza moleculară a bolii prin descoperirea genei ATP7B.
Boala Wilson se transmite autozomal-recesivă: pentru ca un copil să fie afectat, ambii părinți trebuie să fie purtători ai unei variante patogene în aceeași genă. Dacă ambii părinți sunt purtători, la fiecare sarcină există o probabilitate de 25% ca copilul să fie afectat, 50% să fie purtător și 25% să nu aibă varianta.
Se recomandă evaluarea biologică și/sau testarea genetică a rudelor de gradul I ale persoanelor diagnosticate cu boala Wilson.
Boala Wilson poate afecta mai ales ficatul și sistemul nervos (cu manifestări neurologice și psihiatrice), dar semnele pot apărea și la nivel oftalmologic, hematologic, renal sau osteo-articular. Debutul și tabloul sunt variabile: unii pacienți au doar analize modificate, alții ajung la simptome evidente hepatice sau neurologice.
La nivel hepatic, manifestările merg de la creșteri asimptomatice ale transaminazelor și hepatomegalie, până la hepatită cronică și ciroză. Uneori apare hepatită acută sau chiar insuficiență hepatică fulminantă, mai ales la adolescenți, adesea însoțită de anemie hemolitică. Pot apărea icter, oboseală marcată, dureri în hipocondrul drept, splenomegalie și semne de hipertensiune portală.
La nivel neurologic și psihiatric, se întâlnesc tremor (postural sau de intenție), rigiditate, bradikinezie de tip parkinsonian, distonie, ataxie, tulburări de mers și de coordonare, disartrie, disfagie și hipersalivație. Pe plan psihic pot apărea anxietate, depresie, iritabilitate, schimbări de personalitate, scăderea randamentului școlar/profesional și uneori tulburări cognitive ușoare.
La nivel oftalmologic, semnul tipic este inelul Kayser–Fleischer (depunere de cupru la periferia corneei, vizibil la examen cu lampă cu fantă). Mai rar se descrie „sunflower cataract”.
Alte manifestări posibile includ anemie hemolitică Coombs-negativă, trombocitopenie (prin hipersplenism), tulburări renale (aminoacidurie, litiază), dureri articulare, osteopenie/osteoporoză și, ocazional, modificări cutanate sau unghiale.
Diagnosticul se pune pe ansamblu, nu pe un singur test!
1. Suspiciune clinică:
Boala Wilson trebuie luată în considerare la persoanele cu afectare hepatică (de la creșterea transaminazelor până la ciroză) și/sau simptome neurologice sau psihiatrice. Prezența inelului Kayser–Fleischer, debutul la vârste tinere și antecedentele familiale cresc probabilitatea diagnosticului.
2. Teste inițiale:
- Ceruloplasmină serică (adesea scăzută, dar poate fi normală în inflamație, sarcină, estrogeni).
- Cupru urinar 24 h (crescut la majoritatea pacienților simptomatici; valori > ~100 µg/24 h sunt frecvente la boala Wilson)
- Examen oftalmologic cu lampă cu fantă pentru inel Kayser–Fleischer
3. Teste de confirmare/completare:
- Cupru hepatic (biopsie, cantitativ) – de obicei > 250 µg/g greutate uscată în WD, dacă NU există colestază
- Test genetic ATP7B – ideal, identificarea a două variante patogene (bialelic)
- Altele: parametri de cupru „ne-ceruloplasminic” / exchangeable copper (unde e disponibil)
4. Excluderi și capcane
- Hepatită acută poate crește cuprul urinar tranzitoriu
- Colestaza poate crește cuprul hepatic și în alte boli
Scorul Leipzig (Ferenci) este un sistem de punctaj folosit pentru a standardiza diagnosticul bolii Wilson și adună puncte din mai multe domenii (inel Kayser–Fleischer, semne neurologice, ceruloplasmină, cupru urinar/hepatic, genetică).
- p ≥ 4 puncte susțin diagnosticul (foarte probabil în context clinic)
- 3 puncte indică posibilitatea și necesită investigații suplimentare
- ≤2 puncte îl fac puțin probabil.
Scorul nu înlocuiește evaluarea clinică și se interpretează împreună cu tabloul complet al pacientului:
- Inele Kayser–Fleischer prezent (2p)
- Manifestări neurologice tipice sau RMN cerebral tipic: severe (2p) / ușoare (1p)
- Ceruloplasmină: > 0,20 g/L (>20 mg/dL) (0p); 0,10–0,20 g/L (10–20 mg/dL) (1p); < 0,10 g/L (<10 mg="mg" />
- Cupru hepatic (în absența colestazei): >250 µg/g greutate uscată (2p); 50–250 µg/g greutate uscată (1p); <50>
- Cupru urinar (24h): >2× limita superioară a normalului (LSN) (2p); normal, dar >5× LSN după testul de provocare cu D-penicilamină (2p)
- Anemie hemolitică Coombs-negativă: (1p)
- Granule pozitive la rodamina (când nu este cuantificare hepatică) (1p)
- Genetică ATP7B: două variante patogene (4p); o variantă (1p); nicio variantă (0p)
Testarea genetică caută variante patogene în ATP7B. Se face prin secvențiere (NGS) și, la nevoie, analiză de deleții/duplicații. Ajută la confirmarea diagnosticului și la identificarea purtătorilor în familie.
- Rudele de gradul I (frați/surori, copii și părinți) trebuie evaluate. Se recomandă testarea genetică țintită dacă variantele familiale sunt cunoscute.
- Depistarea precoce la copiii cu risc permite inițierea timpurie a tratamentului și crește șansele unei evoluții favorabile.
- Cupluri cu istoric familial pot primi consiliere genetică (risc de 25% dacă ambii sunt purtători).
Accesul este limitat în sistemul public din România. Testarea se poate face în centre de genetică medicală sau laboratoare private, inclusiv în străinătate. Timpul de așteptare este, în medie, 1–3 luni, iar costurile diferă în funcție de centru și tipul testului. În unele cazuri, testarea poate fi gratuită prin proiecte de cercetare sau inițiative europene.
Evoluția depinde de momentul diagnosticului și de aderența la tratament.
Netratată, boala progresează spre ciroză, insuficiență hepatică și/sau dizabilitate neurologică.
Cu tratament corect și monitorizare, funcția hepatică se stabilizează de obicei, simptomele neurologice se pot ameliora (chiar dacă uneori inițial se pot accentua ușor la începerea chelatorilor), iar majoritatea pacienților pot duce o viață apropiată de normal. Terapia este pe viață și necesită urmărire periodică.
Obiectivul tratamentului este să reducă excesul de cupru din organism și să prevină depunerile noi. Tratamentul este pe viață și se ajustează doar de medicul curant.
- Chelatori de cupru - ajută la eliminarea cuprului prin urină.
- D-penicilamină – folosită frecvent; necesită monitorizarea atentă a analizelor și a eventualelor reacții adverse (erupții cutanate, tulburări hematologice, proteinurie)
- Trientină – alternativă importantă, utilă mai ales la pacienții cu intoleranță/alergie la D-penicilamină (accesul diferă pe țări; în RO se militează pentru disponibilitate)
- Săruri de zinc - reduc absorbția intestinală a cuprului. Se pot folosi singure (în unele situații) sau în asociere/în întreținere, conform indicației medicului. Notă: zincul se ia la distanță de mese/alte medicamente, după recomandarea medicului
Monitorizarea include analize de sânge și urină la intervale stabilite de medic (funcție hepatică, hemoleucogramă, cupru urinar 24h și, unde este disponibil, cuprul ne-ceruloplasminic), evaluări clinice hepatice/neurologice, verificarea aderenței și a efectelor adverse; la chelatori se urmăresc și proteinuria și funcția renală.
- Dietă săracă în cupru prin evitarea de organe (ficat), fructe de mare, nuci/semințe, ciocolată/cacao, ciuperci, unele ape minerale bogate în cupru.
- Evitarea vaselor/ustensilelor din cupru.
- Evitarea apei de la robinet în cazul țevilor din cupru.
- Evitarea multivitaminelor cu cupru, verificați etichetele și întrebați medicul.
- Evitarea alcoolului (afectează ficatul).
Se recomandă hidratare și alimentare echilibrată, mișcare adaptată stării.
Boala Wilson este genetică și necesită tratament pe viață (chelatori ai cuprului și/sau zinc) plus monitorizare periodică. Cu aderență bună, mulți pacienți au viață aproape normală.
Dacă tratamentul se oprește, boala poate progresa rapid (risc hepatic/neurologic).
Transplantul hepatic poate corecta metabolismul cuprului în formele grave (insuficiență hepatică/ciroză decompensată) și uneori se ameliorează și simptomele, dar nu schimbă faptul că boala e genetică și pot rămâne sechele neurologice.
Pentru pacienții care necesită transplant, intervenția se poate realiza în România prin Programul Național de Transplant Hepatic sau în străinătate prin colaborări/inițiative europene ori pe cont propriu.
Centre din România:
- Institutul Clinic Fundeni, București – în principal adulți
- Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor”, Cluj-Napoca - adulți
- Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Grigore Alexandrescu”, București – copii
Centre internaționale:
- Bruxelles, Belgia
- Regensburg, Germania
- Paris, Franța
- Bergamo, Italia
- Geneva, Elveția
- Istanbul, Turcia
Pe cont propriu:
- Innsbruck, Austria
- Bruxelles, Belgia
- Palermo, Italia